這篇綜述深度剖析了CRISPR-Cas9技術十年專利混戰(zhàn)，聚焦歐洲專利局（EPO）對五大陣營（CVC、Broad、ToolGen等）關鍵裁決的顛覆性轉(zhuǎn)折，特別是G1/22決議引發(fā)的優(yōu)先權推定原則變革，以及核定位序列（NLS）在真核應用中的創(chuàng)造性爭議，為基因編輯領域的知識產(chǎn)權布局提供戰(zhàn)略洞見。

　　2012年被稱為CRISPR-Cas9的魔法之年，此后十年間形成的五大專利陣營——維爾紐斯大學、加州大學/維也納大學/埃馬紐埃爾·夏彭蒂耶團隊（CVC）、ToolGen、西格瑪奧德里奇（現(xiàn)默克密理博）以及博德研究所/麻省理工/哈佛/洛克菲勒大學聯(lián)盟（Broad）——在歐洲專利局（EPO）展開激烈角逐。這場涉及基因編輯基礎技術的專利混戰(zhàn)，持續(xù)為生物技術領域帶來巨大不確定性。

　　2024年3月5日，EPO上訴委員會在博德專利EP2784162B1的上訴程序中，首次推翻了對博德專利組合的優(yōu)先權異議。這一歷史性轉(zhuǎn)折源于擴大上訴委員會（EBA）的G1/22和G2/22裁決，其中第107和125條明確建立了優(yōu)先權歸屬的推定原則。這個判例徹底改變了EPO此前對共同申請人優(yōu)先權問題的嚴苛立場。

　　CVC的關鍵歐洲專利EP2800811B1（優(yōu)先權日2012年5月25日）雖然最初在2020年5月6日維持有效，但最終因說明書對真核細胞應用的教導不足而失效。值得注意的是，異議部門（OD）最初認為該專利通過核定位序列（NLS）的記載已滿足充分公開要求——NLS能將Cas9酶轉(zhuǎn)運至細胞核內(nèi)，這是真核應用的關鍵技術特征。

　　西格瑪?shù)腅P2928496B1專利主張包含NLS的CRISPR-Cas9切口酶系統(tǒng)，卻被EPO認定缺乏創(chuàng)造性。審查員認為，基于Barrangou等（2012）和Jinek等（2012）的現(xiàn)有技術，特別是與鋅指核酸酶（ZFN）和TALEN技術的類比，將NLS應用于CRISPR-Cas9系統(tǒng)屬于顯而易見的技術改進。

　　ToolGen、西格瑪和博德都在專利申請中披露了與Cas9酶功能性連接的NLS，以實現(xiàn)真核應用。但EPO普遍認為這一技術突破因與TALEN技術的相似性而喪失創(chuàng)造性。有趣的是，博德與洛克菲勒大學共有的部分專利曾短暫獲得授權，因其權利要求限定于至少兩個NLS的特殊架構而躲過創(chuàng)造性質(zhì)疑。

　　2025年2月14日，博德撤回對EP3144390B1專利撤銷決定的上訴。該專利在2023年6月7日一審因超范圍修改被撤銷。博德未能在上訴階段及時提交補充實驗數(shù)據(jù)，即使G1/22決議改變了優(yōu)先權規(guī)則，EPO仍以程序逾期為由拒絕接受新證據(jù)。

　　2025年2月26日，CVC第四代分案申請EP4289948A1獲得授權。該專利獨辟蹊徑地主張單鏈向?qū)NA（sgRNA）的組成物質(zhì)，而非方法權利要求。這種產(chǎn)品專利策略成功規(guī)避了此前方法專利遭遇的充分公開性質(zhì)疑，標志著CVC重新奪回部分競爭優(yōu)勢。

　　維爾紐斯大學的Virginijus ?ik?nys教授其實早于Jinek團隊提交了可編程CRISPR-Cas9介導的DNA切割研究，但論文被期刊拒稿導致公開滯后。雖然該校在五大中最早申請CRISPR-Cas9專利，卻因未涵蓋關鍵的sgRNA技術而逐漸失去競爭優(yōu)勢。

　　2025年5月12日，美國聯(lián)邦巡回上訴法院（CAFC）對CVC與博德之間的第二次專利沖突（106,115號）作出裁決。法院認為專利審判和上訴委員會（PTAB）錯誤適用了構思標準，但同時也指出CVC仍需證明其發(fā)明早于博德的實際發(fā)明日。這一裁決雖被部分媒體解讀為CVC的勝利，實則戰(zhàn)局仍充滿變數(shù)。

　　截至當前，五大陣營中僅Broad/Rockefeller的EP2840140和EP2848690兩項專利在歐洲維持有效。這些專利因從未涉及優(yōu)先權問題而幸存，kaiyun網(wǎng)頁登錄入口 開云在線但其權利要求僅限于通過引入突變篩選原核細胞的特定應用，商業(yè)價值遠低于真核基因編輯專利。

　　這場持續(xù)13年的專利混戰(zhàn)揭示出基礎技術專利布局的典型困境：各陣營在2012年競爭白熱化階段倉促提交的臨時申請，因優(yōu)先權文件準備不充分而埋下隱患。EPO對G1/22決議的適用雖帶來轉(zhuǎn)機，但多數(shù)關鍵專利已因其他理由失效。當前局勢表明，真正的贏家可能需要通過分案申請等策略在細分領域重建專利壁壘。