發(fā)病率低于1/2000的疾病被定義為罕見(jiàn)病，目前已知罕見(jiàn)病約7000多種，約3億人受其影響，因此罕見(jiàn)病并不“罕見(jiàn)”。約80%的罕見(jiàn)病由基因遺傳突變引起，然而95%的罕見(jiàn)病仍缺乏有效治療手段。近些年來(lái)，使用基因編輯技術(shù)治療遺傳性罕見(jiàn)病備受關(guān)注。

　　氨基甲酰磷酸合成酶 I 缺乏癥（CPS1D）屬于遺傳性罕見(jiàn)病，早發(fā)型CPS1D病情進(jìn)展迅速，死亡率高，常規(guī)療法難以治愈。近期《The New England Journal of Medicine》的研究顯示，來(lái)自美國(guó)的研究團(tuán)隊(duì)為一名CPS1D新生兒患者設(shè)計(jì)了基因編輯治療方案。從臨床前治療方案研發(fā)到患兒首次用藥，僅歷時(shí)7個(gè)月，并顯著緩解了患兒的臨床癥狀，相較于常規(guī)治療，取得巨大的治療效果。

　　CPS1是一種主要存在于肝細(xì)胞的線粒體酶，能夠?qū)鞭D(zhuǎn)化為氨甲酰磷酸，是尿素循環(huán)的第一步反應(yīng)，最終將有害的氨轉(zhuǎn)化為尿素并排出體外。CPS1基因突變可導(dǎo)致酶活性降低或缺失，引起CKaiyun官網(wǎng)登錄入口 開(kāi)云網(wǎng)站PS1缺乏癥（CPS1D），其特征為高氨血癥，早發(fā)型CPS1D通常表現(xiàn)為高氨血癥性昏迷，若不及時(shí)治療，將導(dǎo)致不可逆的腦損傷。

　　一患兒出生后被診斷為高氨血癥，基因診斷顯示患者攜帶CPS1復(fù)合雜合突變：c.1003CT (p.Gln335Ter, Q335X)和c.2140GT (p.Glu714Ter, E714X)。常規(guī)維持治療100天后，患者病情進(jìn)一步惡化。在無(wú)現(xiàn)有療法可用的狀態(tài)下，費(fèi)城兒童醫(yī)院和賓夕法尼亞大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)采用了個(gè)性化的“N-of-1”策略（指在標(biāo)準(zhǔn)治療方案用盡后，為單個(gè)患者量身定制治療方案的實(shí)驗(yàn)性醫(yī)療模式），經(jīng)過(guò)Q335X突變位點(diǎn)堿基編輯工具篩選、RNA-LNP（RNA脂質(zhì)納米顆粒，命名為k-abe）制備、臨床前k-abe有效性和毒理檢測(cè)、治療批次k-abe檢測(cè)和審批等環(huán)節(jié)后，在患兒208日齡時(shí)，進(jìn)行了第一輪低劑量靜脈給藥（0.1mg/kg），在22日后繼續(xù)第二次稍高劑量給藥（0.3 mg/kg）。經(jīng)治療后，患兒蛋白攝入增加，血氨降低，氨清除藥物使用量減少，體重增加，且無(wú)神經(jīng)發(fā)育異常癥狀（圖1）。

　　此外，盡管患者癥狀已有所緩解，目前仍依賴支持性治療，尚未實(shí)現(xiàn)完全治愈。通過(guò)增加給藥頻次、提高劑量，或依賴肝細(xì)胞自然更新均有可能實(shí)現(xiàn)后期痊愈，但仍需探索。

　　該案例整合了基因診斷、堿基編輯、細(xì)胞與動(dòng)物模型構(gòu)建及RNA-LNP遞送系統(tǒng)等多重成熟生命科學(xué)技術(shù)，展現(xiàn)了多學(xué)科融合的罕見(jiàn)病治療模式。此外，簡(jiǎn)化的監(jiān)管審批流程也為加速該罕見(jiàn)病療法的研發(fā)進(jìn)程提供了關(guān)鍵助力。相信未來(lái)會(huì)有更多關(guān)于罕見(jiàn)病治愈的案例和治療范式。