——習(xí)在致中國科學(xué)院建院70周年賀信中作出的“兩加快一努力”重要指示要求

　　1949年，伴隨著新中國的誕生，中國科學(xué)院成立。作為國家在科學(xué)技術(shù)方面的最高學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)和全國自然科學(xué)與高新技術(shù)的綜合研究與發(fā)展中心，建院以來，中國科學(xué)院時(shí)刻牢記使命，與科學(xué)共進(jìn)，與祖國同行，以國家富強(qiáng)、人民幸福為己任，人才輩出，碩果累累，為我國科技進(jìn)步、經(jīng)濟(jì)社會發(fā)展和國家安全做出了不可替代的重要貢獻(xiàn)。更多簡介 +

　　中國科學(xué)院院級科技專項(xiàng)體系包括戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)、重點(diǎn)部署科研專項(xiàng)、科技人才專項(xiàng)、科技合作專項(xiàng)、科技平臺專項(xiàng)5類一級專項(xiàng)，實(shí)行分類定位、分級管理。

　　為方便科研人員全面快捷了解院級科技專項(xiàng)信息并進(jìn)行項(xiàng)目申報(bào)等相關(guān)操作，特搭建中國科學(xué)院院級科技專項(xiàng)信息管理服務(wù)平臺。了解科技專項(xiàng)更多內(nèi)容，→

　　中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)（簡稱“中國科大”）于1958年由中國科學(xué)院創(chuàng)建于北京，1970年學(xué)校遷至安徽省合肥市。中國科大堅(jiān)持“全院辦校、所系結(jié)合”的辦學(xué)方針，是一所以前沿科學(xué)和高新技術(shù)為主、兼有特色管理與人文學(xué)科的研究型大學(xué)。

　　中國科學(xué)院大學(xué)（簡稱“國科大”）始建于1978年，其前身為中國科學(xué)院研究生院，2012年經(jīng)教育部批準(zhǔn)更名為中國科學(xué)院大學(xué)。國科大實(shí)行“科教融合”的辦學(xué)方針，與中國科學(xué)院直屬研究機(jī)構(gòu)（包括所、院、臺、中心等），在管理kaiyun平臺官網(wǎng)登錄 開云網(wǎng)站體制、師資隊(duì)伍、培養(yǎng)體系、科研工作等方面高度融合，是一所以研究生教育為主的獨(dú)具特色的高等學(xué)校。

　　上?？萍即髮W(xué)（簡稱“上科大”），由上海市人民政府與中國科學(xué)院共同舉辦、共同建設(shè)，由上海市人民政府主管，2013年經(jīng)教育部正式批準(zhǔn)。上科大致力于服務(wù)國家經(jīng)濟(jì)社會發(fā)展戰(zhàn)略，培養(yǎng)科技創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)人才，努力建設(shè)一所小規(guī)模、高水平、國際化的研究型、創(chuàng)新型大學(xué)。

　　PCE系統(tǒng)的開發(fā)和精準(zhǔn)染色體編輯示意圖。（中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所供圖）

　　作為生命科學(xué)領(lǐng)域的一項(xiàng)革命性突破，基因組編輯技術(shù)已經(jīng)能夠像修剪樹枝般精準(zhǔn)修改短片段DNA，但大片段DNA編輯仍是難題。

　　8月4日晚，中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所高彩霞團(tuán)隊(duì)在國際學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》在線發(fā)表論文，系統(tǒng)報(bào)道了一種新型可編程的染色體水平大片段DNA精準(zhǔn)操縱技術(shù)PCE，實(shí)現(xiàn)了真核生物基因組千堿基到兆堿基級別DNA的“精準(zhǔn)編輯”。

　　審稿人對此評價(jià)：這項(xiàng)工作代表了基因工程領(lǐng)域的重大突破，在育種和基因治療方面具有巨大的應(yīng)用潛力。

　　DNA作為生命密碼，儲存著決定生物性狀、生命活動乃至進(jìn)化方向的遺傳信息。當(dāng)前，被稱為“基因剪刀”的CRISPR及其衍生技術(shù)，已經(jīng)在特定堿基和短片段DNA中廣泛應(yīng)用。

　　然而，對數(shù)千乃至數(shù)百萬堿基的精準(zhǔn)操縱是大片段DNA編輯的核心難題，現(xiàn)有工具在編輯效率、尺度、精準(zhǔn)性及類型多樣性等方面仍存在明顯不足。

　　研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了超大片段DNA精準(zhǔn)無痕編輯新方法，構(gòu)建PCE與RePCE兩個(gè)可編程染色體編輯系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)超大片段DNA精準(zhǔn)無痕操縱，成功破解了基因組編輯的“尺度困境”。

　　中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所研究員高彩霞介紹，這項(xiàng)技術(shù)能夠在植物和動物細(xì)胞中實(shí)現(xiàn)數(shù)百萬堿基級別DNA的多類型精準(zhǔn)操縱，顯著提升真核生物基因組的操縱尺度和能力。

　　位點(diǎn)特異性重組酶Cre-Lox系統(tǒng)具有染色體水平DNA操縱潛力，但其進(jìn)一步應(yīng)用受到三大關(guān)鍵問題制約。為此，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建系統(tǒng)性技術(shù)路徑，實(shí)現(xiàn)三項(xiàng)關(guān)鍵技術(shù)創(chuàng)新，為超大片段DNA精準(zhǔn)無痕編輯裝上“導(dǎo)航系統(tǒng)”。

　　——“雙向門”改為“單通道”。為破解Lox位點(diǎn)固有對稱性導(dǎo)致的重組反應(yīng)可逆問題，研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地開發(fā)了高通量重組位點(diǎn)快速改造平臺，成功打造新型Lox變體，如同單向閘機(jī)門，只允許DNA片段按預(yù)定方向移動，更有利于目的編輯的發(fā)生。

　　——借助人工智能對Cre重組酶進(jìn)行“團(tuán)隊(duì)優(yōu)化”。簡單來說，Cre重組酶是DNA片段的搬運(yùn)工人，基于研究團(tuán)隊(duì)此前自主開發(fā)的人工智能新型蛋白質(zhì)定向進(jìn)化方法AiCE，研究人員對Cre蛋白多聚化界面進(jìn)行精準(zhǔn)優(yōu)化，獲得重組效率提升至3.5倍的工程化Cre蛋白變體，有效提高其活性，提升“工作效率”。

　　——打造“無痕編輯策略”Re-pegRNA。為避免重組后特異性位點(diǎn)殘留干擾基因組編輯的精準(zhǔn)性，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)的Re-pegRNA策略就像一塊智能橡皮擦，能精準(zhǔn)識別并消除這些殘留位點(diǎn)，提高編輯精準(zhǔn)性。

　　業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，利用超大片段DNA精準(zhǔn)無痕編輯新方法，通過操控基因組結(jié)構(gòu)變異，可以為作物性狀改良和遺傳疾病治療等開辟新路徑。

　　在傳統(tǒng)育種中，優(yōu)良性狀常與不良基因遺傳連鎖，如同“買一送一”的捆綁銷售。大片段DNA精準(zhǔn)無痕編輯的技術(shù)突破，有望推動新型育種策略的發(fā)展，如通過操縱遺傳連鎖、調(diào)控重組頻率實(shí)現(xiàn)育性控制、消除連鎖累贅，充分釋放野生種質(zhì)資源中優(yōu)異等位基因的育種潛力。

　　目前，研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)利用該技術(shù)成功創(chuàng)制了含315千堿基精準(zhǔn)倒位的抗除草劑水稻種質(zhì)。

　　在遺傳疾病治療領(lǐng)域，這項(xiàng)技術(shù)有望為因染色體異常導(dǎo)致的疾病提供新的治療思路。此外，精準(zhǔn)染色體編輯技術(shù)的突破將加速人工染色體構(gòu)建，在合成生物學(xué)等新興領(lǐng)域有重要的應(yīng)用前景。

　　PCE系統(tǒng)的開發(fā)和精準(zhǔn)染色體編輯示意圖。（中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所供圖）作為生命科學(xué)領(lǐng)域的一項(xiàng)革命性突破，基因組編輯技術(shù)已經(jīng)能夠像修剪樹枝般精準(zhǔn)修改短片段DNA，但大片段DNA編輯仍是難題。8月4日晚，中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所高彩霞團(tuán)隊(duì)在國際學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》在線發(fā)表論文，系統(tǒng)報(bào)道了一種新型可編程的染色體水平大片段DNA精準(zhǔn)操縱技術(shù)PCE，實(shí)現(xiàn)了真核生物基因組千堿基到兆堿基級別DNA的“精準(zhǔn)編輯”。審稿人對此評價(jià)：這項(xiàng)工作代表了基因工程領(lǐng)域的重大突破，在育種和基因治療方面具有巨大的應(yīng)用潛力。破解基因組編輯“尺度困境”DNA作為生命密碼，儲存著決定生物性狀、生命活動乃至進(jìn)化方向的遺傳信息。當(dāng)前，被稱為“基因剪刀”的CRISPR及其衍生技術(shù)，已經(jīng)在特定堿基和短片段DNA中廣泛應(yīng)用。然而，對數(shù)千乃至數(shù)百萬堿基的精準(zhǔn)操縱是大片段DNA編輯的核心難題，現(xiàn)有工具在編輯效率、尺度、精準(zhǔn)性及類型多樣性等方面仍存在明顯不足。研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了超大片段DNA精準(zhǔn)無痕編輯新方法，構(gòu)建PCE與RePCE兩個(gè)可編程染色體編輯系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)超大片段DNA精準(zhǔn)無痕操縱，成功破解了基因組編輯的“尺度困境”。中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所研究員高彩霞介紹，這項(xiàng)技術(shù)能夠在植物和動物細(xì)胞中實(shí)現(xiàn)數(shù)百萬堿基級別DNA的多類型精準(zhǔn)操縱，顯著提升真核生物基因組的操縱尺度和能力。三項(xiàng)創(chuàng)新突破技術(shù)瓶頸位點(diǎn)特異性重組酶Cre-Lox系統(tǒng)具有染色體水平DNA操縱潛力，但其進(jìn)一步應(yīng)用受到三大關(guān)鍵問題制約。為此，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建系統(tǒng)性技術(shù)路徑，實(shí)現(xiàn)三項(xiàng)關(guān)鍵技術(shù)創(chuàng)新，為超大片段DNA精準(zhǔn)無痕編輯裝上“導(dǎo)航系統(tǒng)”?！半p向門”改為“單通道”。為破解Lox位點(diǎn)固有對稱性導(dǎo)致的重組反應(yīng)可逆問題，研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地開發(fā)了高通量重組位點(diǎn)快速改造平臺，成功打造新型Lox變體，如同單向閘機(jī)門，只允許DNA片段按預(yù)定方向移動，更有利于目的編輯的發(fā)生?！柚斯ぶ悄軐re重組酶進(jìn)行“團(tuán)隊(duì)優(yōu)化”。簡單來說，Cre重組酶是DNA片段的搬運(yùn)工人，基于研究團(tuán)隊(duì)此前自主開發(fā)的人工智能新型蛋白質(zhì)定向進(jìn)化方法AiCE，研究人員對Cre蛋白多聚化界面進(jìn)行精準(zhǔn)優(yōu)化，獲得重組效率提升至3.5倍的工程化Cre蛋白變體，有效提高其活性，提升“工作效率”?！蛟臁盁o痕編輯策略”Re-pegRNA。為避免重組后特異性位點(diǎn)殘留干擾基因組編輯的精準(zhǔn)性，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)的Re-pegRNA策略就像一塊智能橡皮擦，能精準(zhǔn)識別并消除這些殘留位點(diǎn)，提高編輯精準(zhǔn)性。多場景應(yīng)用將有望實(shí)現(xiàn)業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，利用超大片段DNA精準(zhǔn)無痕編輯新方法，通過操控基因組結(jié)構(gòu)變異，可以為作物性狀改良和遺傳疾病治療等開辟新路徑。在傳統(tǒng)育種中，優(yōu)良性狀常與不良基因遺傳連鎖，如同“買一送一”的捆綁銷售。大片段DNA精準(zhǔn)無痕編輯的技術(shù)突破，有望推動新型育種策略的發(fā)展，如通過操縱遺傳連鎖、調(diào)控重組頻率實(shí)現(xiàn)育性控制、消除連鎖累贅，充分釋放野生種質(zhì)資源中優(yōu)異等位基因的育種潛力。目前，研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)利用該技術(shù)成功創(chuàng)制了含315千堿基精準(zhǔn)倒位的抗除草劑水稻種質(zhì)。在遺傳疾病治療領(lǐng)域，這項(xiàng)技術(shù)有望為因染色體異常導(dǎo)致的疾病提供新的治療思路。此外，精準(zhǔn)染色體編輯技術(shù)的突破將加速人工染色體構(gòu)建，在合成生物學(xué)等新興領(lǐng)域有重要的應(yīng)用前景。