技術(shù),近年來成為生命科學(xué)領(lǐng)域的一個重大突破。這類技術(shù)能夠精準地對目標基因進行定點修飾,實現(xiàn)對特定基因片段或少數(shù)幾個堿基的插入、刪除或替換。與傳統(tǒng)的轉(zhuǎn)基因技術(shù)相比,基因編輯技術(shù)在不引入外源基因的情況下,能夠高效、低成本地編輯多種基因,特別是對內(nèi)源基因進行精確修改,從而改變基因的分子功能,并在生物體中實現(xiàn)特定性狀。
基因編輯技術(shù)的發(fā)展歷程中,先后經(jīng)歷鋅指核酸酶(ZFN)、類轉(zhuǎn)錄激活因子效應(yīng)核酸酶(TALEN)等技術(shù)階段,但最為廣泛應(yīng)用和研究的仍是CRISPR技術(shù)。自 2012 年誕生以來,CRISPR基因編輯技術(shù)迅速發(fā)展,成為 21 世紀生命科學(xué)領(lǐng)域最受關(guān)注的突破之一,并于 2020 年獲得諾貝爾化學(xué)獎,進一步鞏固其在科學(xué)界的重要地位。此外,CRISPR技術(shù)也被《自然》雜志評選為近十年最具影響力的科學(xué)事件之一,每年都有大量相關(guān)研究論文發(fā)表,持續(xù)吸引全球的關(guān)注。
科研進展基因組編輯工具CRISPR自問世僅 12 年,便在植物和動物農(nóng)業(yè)領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。其用途涵蓋多個方面,包括減少食品浪費、幫助作物和牲畜適應(yīng)氣候變化、培育天然抗雜草的植物、提升作物收獲效率,以及在食品、生物燃料和造紙等領(lǐng)域的應(yīng)用。同時,研究人員每年都在不斷優(yōu)化CRISPR工具,以適應(yīng)更多物種和更廣泛的用途。
基因編輯技術(shù)的持續(xù)發(fā)展與創(chuàng)新當前,基因編輯技術(shù)正處于持續(xù)優(yōu)化和突破的階段,主要體現(xiàn)在以下幾個方面:
1. 研發(fā)新一代基因編輯技術(shù)傳統(tǒng)CRISPR技術(shù)依賴 DNA 雙鏈斷裂,而近年來,科學(xué)家們開發(fā)出多種不依賴 DNA 雙鏈斷裂的新型基因編輯工具,如堿基編輯(Base Editing, BE)和先導(dǎo)編輯(Prime Editing,PE)。這些技術(shù)在精準度上取得顯著進展,但仍存在編輯范圍有限、編輯效率低、易用性不足等挑戰(zhàn)。為解決這些問題,哈佛大學(xué)開發(fā)點擊編輯(Click Editing, CE)技術(shù),使基因編輯更加精準且具備多功能性。
2. 優(yōu)化和拓展 CRISPR 核酸酶家族研究人員不斷改進和優(yōu)化 Cas 核酸酶,以提高基因編輯的效率和特異性。例如,CRISPR-Cas12b、CRISPR-Cas12n、CRISPR-Cas12f1、CRISPR-Cas14a、CRISPR-CasF和CRISPR-CasΦ等新型系統(tǒng),使基因編輯更加靈活。其中,CRISPR-CasΦ系統(tǒng)的體積僅為CRISPR-Cas9的一半,能夠識別更廣泛的 DNA 靶點。此外,科學(xué)家首次在真核生物中發(fā)現(xiàn)RNA 引導(dǎo)的 DNA 核酸酶Fanzor,其結(jié)構(gòu)更緊湊,且更易于遞送至細胞和組織內(nèi),相較于傳統(tǒng)的CRISPR-Cas系統(tǒng)具有更大的應(yīng)用潛力。
3. 設(shè)計和優(yōu)化基因編輯遞送載體高效、安全地將CRISPR組件遞送至目標細胞,是實現(xiàn)精準基因編輯的關(guān)鍵。目前,常見的遞送方法包括農(nóng)桿菌介導(dǎo)遞送、原生質(zhì)體遞送和基因槍法,每種方法各具優(yōu)劣:
農(nóng)桿菌遞送適用于多種植物,但注入的 DNA 可能隨機插入植物基因組,從而導(dǎo)致CRISPR工具長期保留,提高脫靶風(fēng)險。此外,由于CRISPR工具的 DNA來自細菌,受體植物會被歸類為轉(zhuǎn)基因植物。
原生質(zhì)體遞送是實驗室研究基因組變化的有效手段,但目前仍難以從原生質(zhì)體成功再生完整植株,因此在實際育種中的應(yīng)用受到限制。基因槍法適用于多種植物,但如果用于遞送 DNA,可能導(dǎo)致植物細胞隨機插入大量拷貝的CRISPR工具DNA,降低編輯效率并增加后續(xù)移除難度。
4. 人工智能賦能基因編輯技術(shù)隨著計算機技術(shù)的快速發(fā)展,人工智能(AI)在基因編輯工具的優(yōu)化方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。盡管在植物研究中,AI 的應(yīng)用成果尚不明顯,但在動物細胞研究中已有顯著突破。例如,博德研究所利用快速局部敏感哈希聚類算法(FLSHclust)發(fā)現(xiàn) 188種新型CRISPR系統(tǒng),并對其中 4 種進行深入研究,結(jié)果顯示其可用于哺乳動物細胞編輯,且脫靶效應(yīng)低于傳統(tǒng)CRISPRCas9系統(tǒng)。此外,Profluent公司推出OpenCRISPR ?計劃,發(fā)布全球首個由人工智能生成的開源基因編輯工具——OpenCRISPR-1,并成功實現(xiàn)人類基因組的精準編輯。
基因編輯技術(shù)正處于快速演進階段,從工具優(yōu)化到遞送系統(tǒng)改進,再到人工智能的深度融合,都在推動這一領(lǐng)域不斷邁向更高精準度、更強安全性和更廣泛適用性的方向。隨著研究的持續(xù)深入,基因編輯技術(shù)將在農(nóng)業(yè)、醫(yī)藥、生物工程等領(lǐng)域釋放更大的潛力,為人類社會帶來深遠影響。
商業(yè)進展基因編輯技術(shù)下涵蓋多種不同的技術(shù)類型,且不同類型的衍生產(chǎn)品在應(yīng)用上各有不同。目前,國際上較為普遍的做法是將基因編輯產(chǎn)品分為SDN-1、SDN-2和SDN-3三類,這一分類依據(jù)主要是技術(shù)特性。
SDN-1類基因編輯不涉及修復(fù)模板,也不引入任何外源基因,主要通過點突變、少量堿基的插入或缺失實現(xiàn)基因修飾;SDN-2類則通過同源重組修復(fù),導(dǎo)致基因中一個到幾個堿基的突變;而SDN-3類則引入較長的外源基因片段,對生物體的改動相較前兩類更大。
其中,SDN-1類基因編輯技術(shù),主要用于目標位點的少量堿基插入或缺失,是基因編輯技術(shù)早期應(yīng)用中最常見的形式。通過雙鏈斷裂(DSB)和同源末端修復(fù)機制,SDN-1類技術(shù)可導(dǎo)致基因功能的喪失。雖然該技術(shù)的編輯效果和類型尚未完全確定,但已在多個功能基因的研究中取得應(yīng)用,如香味品質(zhì)相關(guān)基因BADH2(Betaine aldehyde dehydrogenase)、耐除草劑基因ALS(Acetolactate synthase)、開花時間基因FAF(FANTASTICFOUR)等。
與傳統(tǒng)的轉(zhuǎn)基因技術(shù)相比,基因編輯技術(shù)無需引入外源基因即可有效改善動植物的性狀,且涉及的倫理問題較少,這使得其在農(nóng)業(yè)領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。隨著基因編輯技術(shù)的發(fā)展,許多傳統(tǒng)的農(nóng)業(yè)生物企業(yè)已經(jīng)開始涉足基因編輯育種研究,同時也涌現(xiàn)出一些專注于基因編輯技術(shù)的生物育種公司。
全球農(nóng)業(yè)基因編輯育種公司概況目前,全球大多數(shù)農(nóng)業(yè)基因編輯育種公司專注于作物領(lǐng)域,旨在通過基因編輯提升作物的生產(chǎn)性能和抗逆性。以下表格(圖1)列出國際上具有代表性的 10 家基因編輯商業(yè)化企業(yè)。在這些企業(yè)中,拜耳在收購孟山都后迅速整合原有產(chǎn)業(yè),迅速占據(jù)基因編輯育種市場的主導(dǎo)地位。目前,唯一能夠與其抗衡的公司是科迪華,該公司通過整合杜邦與陶氏的相關(guān)業(yè)務(wù),逐步加強在該領(lǐng)域的競爭力。
2024 年,拜耳宣布將與外部合作伙伴共同推進兩項蔬菜基因組編輯計劃,作為其戰(zhàn)略性開放式創(chuàng)新的一部分。首先,拜耳與韓國生物技術(shù)公司G+FLAS達成協(xié)議,共同開發(fā)富含維生素D3 的基因編輯番茄品種。維生素 D 缺乏癥是全球普遍存在的問題,尤其在陽光有限的地區(qū)和冬季尤為嚴重。
此外,拜耳還與 Pairwise 公司合作,致力于開發(fā)基因編輯版的 Preceon 蔬菜品種,目標是吸引全球市場。通過基因編輯,拜耳不僅加速創(chuàng)新進程,也縮短產(chǎn)品的開發(fā)周期。值得注意的是,拜耳已經(jīng)與 Pairwise 簽訂獨家產(chǎn)品許可協(xié)議。Pairwise 是一家在食品和農(nóng)業(yè)領(lǐng)域引領(lǐng)基因創(chuàng)新的公司,去年在北美推出首款基于CRISPR技術(shù)的食品——通過CRISPR編輯的綠葉蔬菜混合物,旨在改善風(fēng)味。作為進一步的商業(yè)化步驟,雙方將共同推進該產(chǎn)品的開發(fā)與大規(guī)模銷售。
與其他公司不同,Pairwise的研發(fā)方向集中在經(jīng)濟價值較高的作物上,如芥菜、黑莓、樹莓和櫻桃等,而其他公司主要專注于主糧作物的基因編輯。除了與拜耳的合作,Pairwise還與科迪華建立良好的合作關(guān)系。
2024 年,全球農(nóng)業(yè)技術(shù)領(lǐng)導(dǎo)者科迪華與Pairwise宣布達成合作,旨在加速為農(nóng)民提供先進的基因編輯解決方案,幫助應(yīng)對氣候變化等挑戰(zhàn)。這一合作的基礎(chǔ)是科迪華對Pairwise的 2500萬美元股權(quán)投資,屬于科迪華的Catalyst平臺,專注于推動農(nóng)業(yè)創(chuàng)新。此投資旨在擴展基因編輯的應(yīng)用范圍,特別是在主食和特色作物中。
此外,科迪華和Pairwise還成立合資企業(yè),旨在加速和擴大先進基因編輯技術(shù)的應(yīng)用,以應(yīng)對氣候變化帶來的挑戰(zhàn),提高農(nóng)作物的產(chǎn)量。該合資公司將利用兩家公司的基因編輯能力,開發(fā)和評估多種作物的基因編輯特性,加速基因編輯產(chǎn)品的交付。借助科迪華在植物育種和遺傳學(xué)領(lǐng)域的長期優(yōu)勢,雙方合作開發(fā)的產(chǎn)品將能夠抵御極端天氣事件和氣候變化。
除了與 Pairwise 的合作外,科迪華還與Bejo、Sustainable Oils和Vilmorin & Cie等公司展開合作。然而,科迪華與Inari的關(guān)系卻存在爭議。2024 年 8 月,科迪華指控Inari對其從種子保管處獲得的玉米種子進行基因編輯,并尋求美國專利保護其改良性狀,侵犯科迪華在美國農(nóng)業(yè)部的植物品種權(quán)和相關(guān)專利??频先A稱,Inari購買的種子受材料轉(zhuǎn)讓協(xié)議的限制,而Inari卻將這些種子用于商業(yè)用途,并進行基因改造,導(dǎo)致雙方發(fā)生法律糾紛。
Inari是一家領(lǐng)先的種子技術(shù)公司,專注于利用人工智能和基因編輯工具箱推進種子技術(shù)創(chuàng)新。該公司最近完成 1.44 億美元的融資,旨在為長期增長奠定基礎(chǔ)。Inari的首批產(chǎn)品包括大豆、玉米和小麥等大面積作物,并在業(yè)內(nèi)引起廣泛關(guān)注。該公司致力于設(shè)計更具可持續(xù)性的種子,為全球糧食安全和農(nóng)業(yè)系統(tǒng)創(chuàng)新提供解決方案。
在基因編輯領(lǐng)域,先正達也采取開源合作模式。作為全球領(lǐng)先的農(nóng)業(yè)科技公司之一,先正達通過其創(chuàng)新合作平臺Shoots by Syngenta,與全球?qū)W術(shù)界、研究機構(gòu)和其他實體建立伙伴關(guān)系,推動農(nóng)業(yè)可持續(xù)發(fā)展。先正達還為學(xué)術(shù)機構(gòu)和育種公司提供CRISPR技術(shù)授權(quán),旨在加速作物創(chuàng)新和提高農(nóng)業(yè)生產(chǎn)力。
先正達的科學(xué)家們不斷優(yōu)化CRISPR-Cas技術(shù),以提升其效率和效用。公司通過開放共享技術(shù),支持全球范圍內(nèi)的研究機構(gòu)和企業(yè),幫助推動作物改良和育種技術(shù)的快速發(fā)展。Shoots by Syngenta平臺自 2023 年成立以來,匯聚來自世界各地的創(chuàng)新力量,致力于解決糧食安全、氣候變化和生物多樣性等全球性挑戰(zhàn)。
在基因編輯技術(shù)的應(yīng)用上,BASF也有所布局。除了在 2017 年獲得CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)的許可外,BASF還于 2020 年與英國生物技術(shù)公司Tropic Biosciences簽署合作協(xié)議,利用Tropic Biosciences的GEiGS技術(shù)開發(fā)戰(zhàn)略作物品種,旨在應(yīng)對可持續(xù)發(fā)展挑戰(zhàn)。然而,目前BASF的相關(guān)舉措較為低調(diào),尚未有更多公開動作。
Cibus是全球領(lǐng)先的植物基因編輯公司,致力于通過基因編輯技術(shù)開發(fā)可持續(xù)且高產(chǎn)的農(nóng)作物,以應(yīng)對全球糧食安全和環(huán)境保護的挑戰(zhàn)。該公司擁有專有的Cibus精準基因編輯技術(shù)平臺(CPGET),目前正研發(fā)一系列基因編輯作物,包括:高油菜籽芥酸含量油菜籽、富含多不飽和脂肪酸的大豆、耐除草劑和抗蟲害的玉米、以及耐旱耐熱的小麥等。這些創(chuàng)新成果有望提升作物的生產(chǎn)效率,同時減少農(nóng)業(yè)生產(chǎn)對環(huán)境的負擔(dān)。
Benson Hill成立于 2012 年,總部位于美國圣路易斯。公司融合數(shù)據(jù)科學(xué)、生物學(xué)、基因組學(xué)、食品科學(xué)、人工智能、機器學(xué)習(xí)和云計算等多種前沿技術(shù),打造全球領(lǐng)先的生物技術(shù)平臺——CropOS。通過這一平臺,Benson Hill能夠利用數(shù)億個基因序列,結(jié)合 AI 預(yù)測和基因編輯技術(shù),大幅縮短作物育種周期,并加速人類對植物遺傳多樣性探索的進程。CropOS平臺結(jié)合CRISPR 3.0基因編輯、作物加速器(Crop Accelerator)等技術(shù),形成一套完整的垂直育種體系,從大數(shù)據(jù)支持的育種庫,到精準的基因組合預(yù)測,再到高效的基因編輯和作物加速生長,極大地提高育種效率。
Yield10 Bioscience, Inc.是一家農(nóng)業(yè)生物科學(xué)公司,致力于利用先進的遺傳學(xué)技術(shù),開發(fā)以油籽Camelina sativa(即″Camelina″)為平臺的大規(guī)??沙掷m(xù)種子產(chǎn)品。這些產(chǎn)品包括可再生柴油和航空生物燃料原料油、用于制藥和營養(yǎng)保健品的omega-3油(如EPA和DHA)、以及未來可能用于可生物降解塑料的PHA生物材料。Yield10的商業(yè)模式重點是通過與生物燃料行業(yè)合作或授權(quán)其先進的Camelina 基因技術(shù),支持合作伙伴生產(chǎn)低碳原料油,以滿足日益增長的市場需求。同時,Yield10也專注于通過自有優(yōu)質(zhì)Camelina種子品種,推動omega-3油在營養(yǎng)領(lǐng)域的應(yīng)用。
全球農(nóng)業(yè)基因編輯技術(shù)正處于快速發(fā)展和應(yīng)用階段,多個領(lǐng)先公司通過戰(zhàn)略合作與技術(shù)創(chuàng)新,推動基因編輯技術(shù)在作物和動物育種中的廣泛應(yīng)用。拜耳、科迪華、Pairwise和先正達等企業(yè)不斷拓展基因編輯技術(shù)的應(yīng)用領(lǐng)域,不僅提升作物的產(chǎn)量和抗逆性,還致力于解決全球糧食安全和環(huán)境變化帶來的挑戰(zhàn)。與此同時,這些公司也積極通過合作與投資,加速基因編輯技術(shù)的商業(yè)化進程。盡管面臨一些法律和倫理挑戰(zhàn),基因編輯技術(shù)在農(nóng)業(yè)中的前景依然廣闊,將為全球農(nóng)業(yè)可持續(xù)發(fā)展、食品安全和農(nóng)業(yè)創(chuàng)新提供強有力的技術(shù)支持。在未來,隨著技術(shù)不斷進步和多方合作的深化,基因編輯有望成為推動全球農(nóng)業(yè)革新的重要引擎。
中國農(nóng)業(yè)基因編輯的前景生物育種已成為國家重大戰(zhàn)略之一,國家在″十四五″規(guī)劃和2035年遠景目標綱要中明確提出,要有序推進生物育種產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用,并支持培育具有國際競爭力的種業(yè)龍頭企業(yè)。當前,國內(nèi)農(nóng)業(yè)基因編輯領(lǐng)域的企業(yè)較為活躍,尤其是在作物基因編輯方面。然而,涉及動物基因編輯育種的企業(yè)仍然較為稀少。以下是我國農(nóng)業(yè)基因編輯相關(guān)企業(yè)的概況,顯示農(nóng)作物基因編輯企業(yè)占主導(dǎo)地位,而動物基因編輯育種公司則較為稀缺。
舜豐生物是國內(nèi)領(lǐng)先的植物基因編輯企業(yè)之一,打破國外在基因編輯核心技術(shù)上的壟斷,擁有自主研發(fā)的基因編輯工具CRISPR-Cas SF01和CRISPR-Cas SF02,推動植物基因編輯的產(chǎn)業(yè)化進程。2023 年 4 月,舜豐生物獲得我國首個植物基因編輯安全證書,并在 2024 年先后獲得兩張植物基因編輯安全證書。特別是在 2024 年 5 月,舜豐生物獲得我國首個主糧作物——矮稈玉米的基因編輯生物安全證書。
齊禾生科,成立于 2021 年,是全球領(lǐng)先的基因編輯生物技術(shù)企業(yè)。公司擁有自主可控的核心知識產(chǎn)權(quán)和全球競爭力的技術(shù)平臺,構(gòu)建一個全鏈條的SEEDIT研發(fā)平臺。其研發(fā)的PrimeROOT等基因編輯工具,繞開現(xiàn)有專利限制,為新一代轉(zhuǎn)基因和基因編輯產(chǎn)品的開發(fā)提供強大的技術(shù)支撐。齊禾生科憑借其技術(shù)實力和創(chuàng)新成果,獲得包括 Cell 2023 年度最佳論文和 Nature 2024 年度最值得關(guān)注的七大技術(shù)之一的國際認可。
艾迪晶依托自主研發(fā)的精準育種平臺(HiGeMP ?),與科研團隊、育種家及種業(yè)企業(yè)廣泛合作,推動基因編輯技術(shù)的產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用。至今,艾迪晶已為超過 1000 個科研團隊和企業(yè)提供服務(wù),并成功轉(zhuǎn)化 20 多種作物品種,包括玉米、大豆、水稻等主流農(nóng)作物,打破傳統(tǒng)育種技術(shù)的局限。
彌生生物擁有全球領(lǐng)先的花生基因轉(zhuǎn)化平臺,通過基因編輯技術(shù)培育″超級花生″,這一新型花生品種將大幅提升產(chǎn)量和油料品質(zhì),推動花生產(chǎn)業(yè)的多元化發(fā)展。
百格基因憑借其CRISPR/Cas9技術(shù),積累豐富的動植物基因編輯經(jīng)驗,成功為全球 200 多家研究所和課題組提供基因組編輯服務(wù)。其高效的基因編輯技術(shù)和與國內(nèi)頂尖實驗室的合作,進一步推動基因編輯技術(shù)的應(yīng)用。
這些企業(yè)的不斷創(chuàng)新和突破,展示我國在基因編輯領(lǐng)域的強大技術(shù)實力和發(fā)展?jié)摿?。隨著相關(guān)技術(shù)的不斷成熟,生物育種將在提高農(nóng)作物產(chǎn)量、改善質(zhì)量以及推動農(nóng)業(yè)現(xiàn)代化方面發(fā)揮越來越重要的作用。
基因組編輯技術(shù),尤其是CRISPR的突破性進展,正在重塑生命科學(xué)的邊界,為農(nóng)業(yè)、醫(yī)藥和生物工程領(lǐng)域帶來前所未有的機遇。從精準修飾內(nèi)源基因到培育抗逆高產(chǎn)作物,從優(yōu)化遞送系統(tǒng)到人工智能賦能工具創(chuàng)新,這一技術(shù)的持續(xù)演進彰顯其高效性與多功能性。全球范圍內(nèi),拜耳、科迪華、先正達等企業(yè)通過戰(zhàn)略合作與技術(shù)創(chuàng)新,加速基因編輯的商業(yè)化進程,而中國企業(yè)的崛起——如舜豐生物、齊禾生科等——更展現(xiàn)我國在打破技術(shù)壟斷、推動產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用中的強大潛力。
隨著技術(shù)的不斷成熟與應(yīng)用場景的拓展,基因編輯必將成為應(yīng)對糧食安全、氣候變化與可持續(xù)發(fā)展挑戰(zhàn)的核心工具,為人類社會的繁榮與地球生態(tài)的平衡書寫嶄新篇章。
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