相信NK細(xì)胞療法的進(jìn)展將為免疫細(xì)胞療法注入新的活力，幫助更多患者獲得更長的生存期。

　　NK細(xì)胞具有多種細(xì)胞毒性機(jī)制并且可以通過細(xì)胞因子調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，早在20多年前，人們就發(fā)現(xiàn)了NK細(xì)胞在癌癥免疫中發(fā)揮著重要的作用，并且通過NK細(xì)胞提取分離、體外擴(kuò)增培養(yǎng)后再次回輸進(jìn)人體進(jìn)行治療的方式，取得了一定的抗癌成果。 近年來，云開網(wǎng)站 開云Kaiyun com中國伴隨著CAR-T細(xì)胞療法在癌癥治療中的進(jìn)展，人們對同樣為抗癌先鋒的NK細(xì)胞有了更濃厚的興趣，CAR-NK細(xì)胞應(yīng)運(yùn)而生。和CAR-T細(xì)胞療法相比，CAR-NK細(xì)胞療法有著以下兩個(gè)優(yōu)勢：

　　1. 免疫排斥反應(yīng)更低：T細(xì)胞上特異性的TCR受體使得T細(xì)胞可以針對性的殺死癌細(xì)胞，但是也會(huì)導(dǎo)致免疫排斥反應(yīng)，因此如果是別人身上的T細(xì)胞制備好使用的話，就需要考慮去除TCR以降低免疫排斥反應(yīng)可能帶來的移植物抗宿主?。℅raft-versus-host disease,GvHD），NK細(xì)胞療法則沒有這種煩惱；

　　2. 制備更容易快速：如果是患者自體的T細(xì)胞，需要考慮到T細(xì)胞的活性以及CAR-T細(xì)胞療法的制備時(shí)間；NK細(xì)胞則可以提前培養(yǎng)并在需要的時(shí)候使用，從而降低CAR-NK細(xì)胞的制備時(shí)間，并且由于是規(guī)模化應(yīng)用，患者接受治療的費(fèi)用也將進(jìn)一步降低。

　　那么，接下來我們就從NK細(xì)胞的生物學(xué)特性、NK細(xì)胞來源及目前臨床進(jìn)展、如何提高NK細(xì)胞的抗腫瘤效果以及未來的挑戰(zhàn)來解讀NK細(xì)胞在臨床治療中的應(yīng)用。

　　在先天性免疫系統(tǒng)中，NK細(xì)胞扮演著重要的角色：當(dāng)癌細(xì)胞一開始降低自身表達(dá)以逃避其他免疫細(xì)胞追殺時(shí)，NK細(xì)胞可以發(fā)揮作用，表明NK細(xì)胞在腫瘤免疫監(jiān)視中發(fā)揮著關(guān)鍵的作用。在多項(xiàng)臨床前研究中證實(shí)：NK細(xì)胞如果活力較低則會(huì)增加癌癥發(fā)生和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。

　　NK細(xì)胞由骨髓中的CD34+ 祖細(xì)胞發(fā)育而來，不過目前的研究尚未確定NK細(xì)胞的來源： NK細(xì)胞是和T、B細(xì)胞一樣由骨髓多能祖細(xì)胞發(fā)育而來？ 還是由另外的前體細(xì)胞發(fā)育而來？ 這仍舊需要進(jìn)一步的研究。

　　和T細(xì)胞以及NKT細(xì)胞不同，NK細(xì)胞缺乏克隆型TCR以及CD3復(fù)合物的信號(hào)表達(dá)，根據(jù)NK細(xì)胞表面蛋白的CD56和CD16的表達(dá)高低而分為兩種類型：

　　1. CD56高/CD16低：主要負(fù)責(zé)產(chǎn)生細(xì)胞因子和趨化因子進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)，可以幫助激活B細(xì)胞和T細(xì)胞，同時(shí)影響樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及中性粒細(xì)胞的作用；

　　2. CD56低/CD16高：主要負(fù)責(zé)發(fā)揮細(xì)胞毒性，NK細(xì)胞具有非常強(qiáng)的細(xì)胞毒性，在和靶標(biāo)細(xì)胞結(jié)合后可以釋放溶細(xì)胞顆粒以及細(xì)胞毒性因子促使細(xì)胞裂解。

　　免疫細(xì)胞的記憶功能是保證免疫細(xì)胞和免疫療法可以長期發(fā)揮作用的重要功能，是免疫療法區(qū)別于常規(guī)療法的特征之一，即免疫療法發(fā)揮出效果后患者往往可以獲得長期的緩解。早期的研究發(fā)現(xiàn)了在巨細(xì)胞病毒的感染的小鼠模型中NK細(xì)胞也會(huì)產(chǎn)生類似的免疫記憶反應(yīng)。 在研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用白介素-12（IL-12）和白介素-18（IL-18）的組合進(jìn)行刺激時(shí)，NK細(xì)胞可以產(chǎn)生以干擾素（IFN）增加為特征的功能表型；當(dāng)NK細(xì)胞靜止后，再次使用細(xì)胞因子或者受體進(jìn)行刺激，NK細(xì)胞可以被再次激活并表達(dá)出類似于T記憶細(xì)胞和B記憶細(xì)胞的功能反應(yīng)。這些研究都證實(shí)了NK細(xì)胞具有記憶功能。 通過對NK細(xì)胞的基礎(chǔ)生物信息了解，我們知道NK細(xì)胞可以發(fā)揮出強(qiáng)力的免疫殺傷效果，同時(shí)也可以分化出記憶型的NK細(xì)胞避免癌癥復(fù)發(fā)，這使得NK細(xì)胞具有成為免疫細(xì)胞主力療法的潛力。

　　iPSC來源NK細(xì)胞：在一項(xiàng)I/II 期試驗(yàn)中，不論是作為單一療法使用還是和CD20聯(lián)合使用，iPSC來源的CAR-NK細(xì)胞在復(fù)發(fā)性或難治性 (R/R) 彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤患者中治療中展現(xiàn)出了令人鼓舞的結(jié)果；

　　外周血來源NK細(xì)胞：在一項(xiàng)I/II 期試驗(yàn)中，外周血來源的CD19-CAR-NK細(xì)胞療法在復(fù)發(fā)性或難治性 (R/R)CD19陽性表達(dá)的淋巴瘤患者的治療中取得了不錯(cuò)的治療成果。

　　CAR-NK細(xì)胞療法無疑是目前最熱門的NK細(xì)胞療法之一。在CAR-T細(xì)胞療法取得巨大成功之后，CAR-NK細(xì)胞療法也提上了治療的日程（在后臺(tái)回復(fù)“CAR進(jìn)化史”可查看一代、二代、三代CAR的設(shè)計(jì)及進(jìn)化歷程）。

　　“CAR”的全稱為嵌合抗原受體，是一種合成的融合蛋白，主要包括細(xì)胞外的抗原識(shí)別結(jié)構(gòu)域和觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)部分。一方面CAR可以結(jié)合靶標(biāo)細(xì)胞，另一方面CAR可以啟動(dòng)細(xì)胞的殺傷作用，可以更加有效地對靶標(biāo)細(xì)胞進(jìn)行殺傷。目前，成熟的CAR結(jié)構(gòu)已經(jīng)應(yīng)用于NK細(xì)胞，用于癌癥的免疫治療。

　　在過去的10年中，NK細(xì)胞療法已經(jīng)成為繼T細(xì)胞療法之后另一個(gè)后起之秀。值得注意的是NK細(xì)胞療法的安全性，其中最主要的是NK細(xì)胞用于異體治療的安全性。

　　迄今為止在進(jìn)行中的臨床研究中均未發(fā)現(xiàn)重大的不良事件，并且也未觀察到NK細(xì)胞會(huì)引發(fā)細(xì)胞因子釋放綜合征和移植物抗宿主病等，這都展示了NK細(xì)胞良好的安全性。后續(xù)則需要進(jìn)一步的研究闡明同種異體NK細(xì)胞能否長期持續(xù)逃避自身T細(xì)胞的免疫排斥。

　　和T細(xì)胞相同，NK細(xì)胞也非常適合基因改造，不僅可以通過CAR基因改造增加其殺傷效果和持久性，還可以通過基因改造促進(jìn)NK細(xì)胞向腫瘤組織浸潤。

　　由于NK細(xì)胞的安全性，使得其有可能在更為廣泛的人群中使用，而通過基因改造等方式，則可以進(jìn)一步提升NK細(xì)胞的有效性，因此通過不同的方式，則由可能進(jìn)一步提升NK細(xì)胞的治療效果。

　　近些年來，工程免疫細(xì)胞療法仍舊在飛速增長，各種新的治療方式不斷地進(jìn)入臨床，繼CAR-T細(xì)胞療法之外，CAR-NK細(xì)胞療法也迎來了更多的臨床試驗(yàn)。

　　盡管基于NK細(xì)胞的免疫細(xì)胞療法被定位成一種安全的現(xiàn)成的抗癌療法，但是仍舊有幾個(gè)重要的挑戰(zhàn)需要解決：

　　CRISPR技術(shù)被譽(yù)為“上帝魔剪”，通過CRISPR技術(shù)的功能性遺傳篩選可以大規(guī)模的對癌癥相關(guān)的基因進(jìn)行篩選。在過去的10年間，通過CRISPR技術(shù)已經(jīng)破譯了多種癌癥易感基因，而通過CRISPR技術(shù)有望尋找原始的原代免疫細(xì)胞。2018年，通過CRISPR技術(shù)成功地篩選出了原代的CD4+ T細(xì)胞，如果可以通過各種方式找到初代的免疫細(xì)胞，就有望降低免疫細(xì)胞在治療中的衰竭，這將有望為下一代細(xì)胞療法的設(shè)計(jì)提供相應(yīng)的信息。

　　另外，NK細(xì)胞免疫細(xì)胞學(xué)的發(fā)展十分迅速且廣泛，因此建立篩選和表征NK細(xì)胞產(chǎn)品的平臺(tái)同樣十分重要。

　　除了提升CAR-NK細(xì)胞自身之外，通過組合的方式也是有效地提升療法效果的方式。

　　尤其是對于免疫療法來說：不同療法之間的組合往往可以發(fā)揮出1+1＞2的治療效果。

　　免疫細(xì)胞療法發(fā)展至今已經(jīng)經(jīng)歷了百年的發(fā)展，并從無藥可治的末線治療一步步走到今天的一線治療，這都展現(xiàn)了免疫細(xì)胞療法的強(qiáng)大的治療效果。云開網(wǎng)站 開云Kaiyun com中國

　　相信NK細(xì)胞療法的進(jìn)展將為免疫細(xì)胞療法注入新的活力，幫助更多患者獲得更長的生存期。